Revisión de metadona intraoperatoria para el manejo de dolor posquirúrgico / Intraoperative methadone for the management of postsurgical pain a review

Pain management associated with surgery is a constant concern of the health team as well as the patient. Multiple proposals for analgesia have been made in the perioperative context. The use of opioids with rapid effect and easy titration in the intraoperative period are currently frequent; to then perform a postoperative analgesic control with drugs with a longer half-life, usually achieving adequate pain management. However, sometimes the standard analgesic scheme is not enough. The problems associated with this situation have led to the need for high doses of opioids in the postoperative period, with the requirement for monitoring, health personnel, and the adverse effects that these involve. Methadone is a long-acting, rapid-onset opioid, the latter secondary to its long elimination half-life. It is presumed that these characteristics have led patients to report adequate pain management, which has been related to a decrease in the need and dose of rescue opioids, in addition to delaying the requirement of these if necessary during the postoperative. These properties allow methadone to be a potential solution to perioperative pain management.

El manejo del dolor asociado a la cirugía es una preocupación constante del equipo de salud al igual que del paciente. Se han planteado múltiples propuestas de analgesia en el contexto perioperatorio, siendo actualmente frecuente el uso de opioides de rápido efecto y fácil titulación en el intraoperatorio; para luego realizar un control analgésico postoperatorio con fármacos de mayor vida media, logrando habitualmente un manejo adecuado del dolor. Sin embargo, a veces el esquema analgésico estándar no es suficiente. La problemática asociada a esta situación ha llevado a la necesidad de altas dosis de opioides en el posoperatorio, con el requerimiento de monitorización, personal de salud y efectos adversos que estos involucran. La metadona es un opioide de inicio de acción rápido y larga duración, este último secundario a su vida media de eliminación prolongada. Se presume que estas características han logrado que los pacientes reporten un adecuado manejo de su dolor, lo que se ha relacionado a una disminución en la necesidad y dosis de opioides de rescate, además de retrasar el requerimiento de éstos en el caso de ser necesarios durante el postoperatorio. Estas propiedades permiten que la metadona pueda ser una potencial solución al manejo del dolor perioperatorio.

Clinical pharmacology of methadone in neonates and in their mothers. A review / Farmacologia clínica da metadona em neonatos e suas mães: revisão

The outstanding properties of methadone are its analgesic activity, its efficacy by oral route, its extended duration of action in suppressing of withdrawal symptoms in physically dependent individuals, and its tendency to show persistent effects with repeated administration. The analgesic activity of methadone, a racemate, is almost entirely the result of its R-methadone content. Respiratory depression is the chief hazard associated with methadone, and its peak respiratory depressant effects typically occur later, and persist for longer than its peak analgesic effect, particularly in the early dosing period. Methadone undergoes extensive metabolism in the liver and the major metabolic pathway is N-demethylation by CYP3A4 and CYP2B6. There is a remarkable interindividual variability in the rate of methadone metabolism. Mothers with opioid addiction are often placed on methadone before delivery in an attempt to reduce illicit opioid usage. Methadone is useful because it can be taken orally, only requires one or two daily doses and has a long-lasting effect. Weaning should not be attempted during pregnancy and, because of increased clearance, the dose of methadone may need to be increased in the last 3 months of pregnancy. Significant positive correlations were found for umbilical cord methadone concentrations, methadone mean daily dose, mean dose during the third trimester, and methadone cumulative daily dose. In conclusion, umbilical cord methadone concentrations were correlated to methadone dose. A total of 55-94% of infants born to opioid-dependent mothers in US show signs of opioid withdrawal. Methadone is useful to avoid use of opioid illicit drugs.

As mais importantes propriedades da metadona são sua atividade analgésica, a sua eficácia por via oral, a sua prolongada acão supressora de sintomas de abstinência em indivíduos fisicamente dependentes e a persistência de seus efeitos com administração repetida. A actividade analgésica de metadona, um racemato, é quase inteiramente o resultado do seu teor de R-metadona. A depressão respiratória é o principal risco associado a seu uso, e o pico de depressão respiratória normalmente ocorre tardiamente e persiste após o fim de seu efeito analgésico especialmente durante as fases iniciais de seu uso terapêutico. A metadona é metabolizada no fígado e a principal via metabólica é a N-desmetilação por CYP3A4 e CYP2B6. Há uma variabilidade interindividual notável em relação à sua taxa de metabolisacão. Mães com dependência de opiáceos são frequentemente colocadas em terapêutica com metadona antes do parto, na tentativa de reduzir o uso de opiáceos ilícitos. A metadona é útil porque pode ser tomada por via oral, só precisa de uma ou duas doses diárias e tem efeito de longa duração. O desmame não deve ser executado durante a gravidez; por causa do aumento da depuração, a dose de metadona pode precisar ser aumentada nos últimos três meses de gravidez. Correlações positivas significativas foram encontradas para a metadona entre os seguintes parâmetros: concentrações no cordão umbilical, dose média diria, dose durante o terceiro trimestre, e dose diária média cumulativa. Em conclusão, as concentrações de cordão umbilical de metadona foram correlacionados com a dose de metadona. Entre 55% e 94% dos recém-nascidos de mães dependentes de opiáceos nos Estados Unidos mostram sinais de abstinência a opiáceos. A metadona é útil para evitar o uso de drogas ilícitas opióides.

Estudo farmacocinético e farmacodinâmico de cloridrato metadona por via oral, intramuscular e intravenosa e carreadores lipídicos nanoparticulados de metadona via oral em equinos / Pharmacokinetic and Pharmakodynamic study of orally, intramuscular and intravenous methadone hydrochloride and orally nanostructured lipid carries of methadone in horses

Estudos para desenvolver técnicas mais aperfeiçoadas na abordagem da dor merecem atenção. As nanopartículas são carreadores de fármacos, que podem aumentar sua eficácia terapêutica e diminuir os efeitos adversos. Ao considerar a possível excitação causada pelo uso de opioides por via IV, objetivou-se estudar opções alternativas a esta via para administrar metadona em equinos. seis éguas, de 2 a 4 anos, com peso médio de 354 ± 34 kg receberam com intervalo de sete dias e de forma aleatória 0,5 mg/kg de cloridrato de metadona O, IM e IV e nanopartículas lipídicas sólidas O. O avaliador não ciente do tratamento registrou a pressão arterial sistólica (PAS), a distancia do lábio inferior ao chão, as frequências cardíaca e respiratória, a motilidade intestinal e os limiares nociceptivos térmico, mecânico e elétrico durante 4 horas. Colheu-se sangue durante 6 horas para posterior análise da concentração plasmática de metadona por cromatografia de alta eficiência (CLAE). Avaliaram-se os perfis plasmáticos de metadona por abordagem não compartimental e compartimental. Analisou-se os dados paramétricos por modelos de medidas repetidas para avaliar diferenças entre os tratamentos e momentos. Usou-se o teste de Tukey para ajustar os valores-P resultantes das comparações múltiplas. Para dados não paramétricos, utilizou-se o teste Wilcoxon para comparar os tratamentos em cada momento e o de Bonferroni para ajustar o valor-P resultante das comparações múltiplas (p < 0,05). Em relação ao valor basal, nos animais tratados por via IV, a PAS aumentou por 80 minutos, os movimentos intestinais diminuíram entre 45 e 80 minutos e o limiar nociceptivo mecânico aumentou por 45 minutos...

Studies for the development of improved techniques for pain management deserve attention. Nanoparticles are carriers of drugs used to increase therapeutic efficacy and decrease adverse effects. Excitement is usually observed when opioids are administered intravenously. This study aimed to investigate new options, besides the intravenous route, for methadone administration in horses. The antinociceptive effect, physiologic parameters and pharmacokinetics (PK) were evaluated. Six mares (354 ± 34 kg; 2 - 4 years) received 0.5 mg/kg of oral, intramuscular and intravenous methadone or orally methadone nanoparticles formulation prepared in-house, at one week interval. A blinded observer registered non invasive systolic arterial blood pressure (SAP), heart and respiratory rates, distance from the floor to animal’s muzzle, intestinal motility, and mechanical, thermal and electrical nociceptive thresholds for four hours. Blood samples were collected for up to six hours for measurement of plasma methadone concentration. Methadone PK was evaluated by non-compartmental and compartmental modeling. Two way ANOVA followed by Tukey or Wilcoxon test was used to compare differences among groups, followed by Bonferroni correction for multiple comparisons (P < 0.05). Compared to basal values, IV methadone increase SAP for 80 minutes, reduced intestinal motility between 45 and 80 minutes and increased mechanical threshold for 45 minutes. Thermal nociceptive thresholds increased for 60 and 80 minutes after IM and IV methadone and electrical nociceptive thresholds increased for 140 minute after IM methadone and from 45 to 240 minutes after IV methadone. After IV methadone, elimination was rapid (0.92 ± 0.32 L/h/kg for IV), half life was short (0.63 ± 0.11 h for IV) and mean retention time was 0.97 ± .0.17 h...

Farmacologia clínica da metadona peridural e intravenosa em cães / Clinical pharmacology of peridural and intravenous methadone in dogs

A metadona é um opióide que possui potência analgésica semelhante à da morfina. Doses elevadas de metadona intravenosa (0,5-1,0 mg/kg), apesar de reduzirem a concentração alveolar mínima do isoflurano (CAMISO), resultam em maior depressão cardíaca que a observada com a morfina intravenosa (1,0 mg/kg) em cães. Com a hipótese de que a metadona peridural poderia proporcionar vantagens clínicas em relação à metadona intravenosa (maior potencialização da anestesia inalatória e maior eficácia analgésica), os estudos apresentados objetivaram comparar aspectos farmacocinéticos e farmacodinâmicos destas vias de administração da metadona em cães. Nos dois estudos iniciais (Capítulos 1 e 2), os mesmos seis animais foram anestesiados com isoflurano e tratados com metadona (0,5 mg/kg) peridural ou intravenosa em ocasiões distintas. No primeiro estudo (Capítulo 1), para comparação da farmacocinética destas duas vias de administração, a concentração de metadona foi determinada no plasma e no líquor da cisterna magna antes e durante 450 minutos após a administração do opióide. No segundo estudo (Capítulo 2), a CAMISO foi mensurada antes e após 2,5 e 5 horas da administração da metadona, mediante a aplicação da estimulação nociceptiva em membro pélvico e torácico (via peridural) ou em membro pélvico apenas (via intravenosa). No último estudo (Capítulo 3), cadelas apresentando tumores mamários, após serem tratadas de forma preemptiva com metadona (0,5 mg/kg) peridural ou intravenosa (10 animais por grupo), foram submetidas à mastectomia unilateral. Nesta etapa, avaliou-se a concentração expirada de isoflurano (ETISO) necessária à realização da mastectomia e, no período pós-operatório, avaliou-se os escores de dor, limiares nociceptivos mecânicos (LNM) das cadeias mamárias e requerimento de resgates analgésicos...

Methadone is an opioid that has analgesic potency comparable to that of morphine. High doses of intravenous methadone (0.5-1.0 mg/kg), in spite of reducing the minimum alveolar concentration of isoflurane (MACISO), cause greater cardiac depression than intravenous morphine (1 mg/kg) in dogs. The studies presented here aimed to compare some pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of peridural and intravenous methadone in dogs, testing the hypothesis that peridural methadone could result in clinical advantages when compared to intravenous methadone (greater reduction in anesthetic requirements and greater analgesic efficacy). In the first 2 studies (Chapters 1 and 2), the same six animals underwent isoflurane anesthesia and were treated with methadone (0.5 mg/kg) administered via the peridural or intravenous routes during different occasions. During the first study (Chapter 1), in order to compare the pharmacokinetics of these two administration routes, methadone concentrations were determined in plasma and in the cisternal cerebrospinal fluid before and for 450 minutes after opioid injection. During the second study (Chapter 2), MACISO was measured before, 2.5 and 5 hours after methadone injection via nociceptive stimulation of the thoracic and pelvic limb (peridural) or the pelvic limb (intravenous). During the last series of studies (Chapter 3), bitches presented with mammary gland tumors were preemptively treated with peridural or intravenous methadone (0.5 mg/kg) (10 animals per group) and underwent unilateral mastectomy. The end-tidal isoflurane concentration (ETISO) necessary for maintaining surgical anesthesia was evaluated and, during the postoperative period, parameters evaluated included Glasgow pain scores, mechanical nociceptive thresholds (MNT) in the mammary glands, and requirement for supplemental analgesia...

Uso da metadona no tratamento da dor neuropática não-oncológica: relato de casos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O relato inclui sete casos de pacientes com dor neuropática crônica não-oncológica que não haviam obtido resultados satisfatórios com os tratamentos clássicos com antidepressivos tricíclicos e anticonvulsivantes. O uso da metadona, opióide sintético, semelhante à morfina, por via oral, é referido como alternativa no tratamento da dor neuropática pela sua ação antagonista não-competitiva sobre os receptores NMDA. Este estudo tem como objetivo avaliar o uso da metadona no tratamento de pacientes portadores de dores crônicas de origem neuropática não-oncológica que não melhoraram com os tratamentos clássicos. RELATO DOS CASOS: São apresentados sete casos nos quais a dose de metadona foi titulada em consultas subseqüentes e as variáveis escore da intensidade álgica segundo a escala de faces, efeitos colaterais e melhora da capacidade funcional foram analisados no 1°, 7°, 14°, 30° e 180° dias após o início do uso da medicação. Houve redução do escore da intensidade álgica e a ocorrência de efeitos colaterais como constipação, sedação, náuseas, cefaléia e insônia. Não foram observados efeitos colaterais do tipo euforia, sudorese, mioclonias, retenção urinária, redução de libido e depressão respiratória. CONCLUSÕES: Os pacientes apresentaram resposta que foi considerada satisfatória ao uso da medicação, em baixas doses; controle dos efeitos colaterais com medidas simples e melhora representativa da capacidade funcional. A inclusão da metadona, nas condições deste estudo, mostrou-se uma opção eficaz, segura e de baixo custo, para o tratamento das dores de origem neuropáticas não-oncológicas.

B vitamins status: effect of prolonged heroin addiction and methadone treatment.

Vitamin B1, B2 and B6 status were determined in 90 male heroin addicts admitted to Pramongkutklao Army Hospital. Their age (Mean +/- S.D.) was 25.5 +/- 7.8 years. Their activation coefficients of the enzyme transketolase, glutathione oxidoreductase and aspartate aminotransferase (ETK AC, EGR AC and EAST AC respectively) were significantly increased for addicts who were on drugs for a long time which indicated a biochemical deficiency. In addition, 26 follow-up cases treated with methadone for a period of one and two weeks were compared before and after treatment and it was found that ETK AC, EGR AC, and EAST AC were significantly decreased. This means that improvement in the vitamin B1, B2 and B6 status was obtained during admission.